سال پیش، FDA در عرصه‌ی زیست‌پزشکی تاریخ‌ساز شد. این سازمان مجوز استفاده از یک داروی درمانی برای سرطان را صادر نمود. این دارو که pembrolizumab (با نام تجاری Keytruda) نام دارد، تومورهای دارای یک نشانگر ژنتیکی خاص را، بدون توجه به مکان‌شان در بدن، مورد هدف قرار می‌دهد. اما آیا تأییدیه‌ها و داروهای بیشتری از این نوع در راهند؟ این دیدگاه حاوی اطلاعات چند داروی دیگر و مجوز FDA آنها می‌باشد.
این نخستین تأییدیه برای یک داروی ضد سرطان بود که تحولی بزرگ برای قدرتمندترین تنظیم‌کننده‌ی دارو در جهان به حساب می‌آمد. Jill O’Donnell-Tormey، بنیان‌گذار و مدیر امور علمی در مؤسسه‌ی تحقیقات سرطان نیویورک می‌گوید: «از این پس، اقدام‌های این‌چنینی به نوعی روال کاری برای FDA تبدیل خواهد شد، چرا که این آژانس تغییرات زیادی کرده است.»
تاریخچه‌ی داروهایی که نوعی از سرطان با واریانت ژنتیکی خاصی را هدف قرار می‌دهند به imatinib (با نام تجاری Gleevec) باز می‌گردد. این دارو در سال ۲۰۰۱ جهت استفاده برای ۹۰ درصد از موارد لوسمی مغز استخوان منشأ گرفته از کروموزوم فیلادلفیا، تأیید شد.
پس از pembrolizumab، داروی متعلق به شرکت Merck، تاکنون هیچ تأییدیه‌ی دیگری صادر نشده است. این دارو در سال ۲۰۱۷ برای درمان تومورهای دارای دو نقص ژنتیکی خاص تأییدیه گرفت که منجر به انباشت مقدار بیشتری از جهش‌ها در DNA سلول‌های سرطانی می‌گردد. این دو نقص اساسی، که بی‌ثباتی زیاد ریزماهواره یا MSI-h، و اصلاح عدم تطابق DNA یا dMMR نامیده می‌شوند؛ در بسیاری از سرطان‌ها، و اغلب در سرطان روده، به چشم می‌خورند.
شرکت Loxo Oncologya (با نام LOXO) می‌تواند مورد بعدی در این لیست تأییدیه باشد. FDA وعده داده است که تا ۲۶ام نوامبر سال جاری، بررسی سریعی بر روی درمان جدید LOXO به عمل خواهد آورد. این داروی جدید که larotrectinib نام دارد، برای درمان طیفی از سرطانهای ناشی شده از پیوند غیرطبیعی ژن TRK (تیروزین رسپتور کیناز) به یک ژن دیگر، به کار گرفته خواهد شد. LOXO همچنین در حال مطالعه بر روی یک داروی دیگر جهت مبارزه با انواعی از سرطان‌هاست که از جهشی به نام RET ناشی می‌شوند.
یک داروی دیگر از شرکت Ignyta واقع در سن دیگو (با نام RXDX) در دست است که هم‌اکنون در مرحله‌ی کارآزمایی قرار دارد. این قدم، آخرین مرحله از کارآزمایی‌های بالینی است که باید پیش از دریافت تأییدیه‌ی FDA گذرانده شود. با وجود این که FDA محدودیت‌های زیادی را رفع کرده است، اما سؤالات پرشماری در این باره وجود دارد که چنین اقدامی با چه سرعتی به ظهور دوره‌ی جدیدی از پزشکی ژنومیک‌محور (genomic-first medicine) خواهد انجامید.
Keith Flaherty، مدیر پژوهش‌های بالینی در مرکز سرطان بیمارستان عمومی ماساچوست، توضیح می‌دهد: «pembrolizumab اصلاً آزمایش پراهمیتی برای این نشانگر ژنتیکی، به حساب نمی‌آید. نیمی از بیمارانی که داده‌های حاصل از مطالعه‌ی آنها به صدور تأییدیه از سوی FDA انجامید، سرطان کولون داشتند.»
وی همچنین افزود: «علاوه بر این، pembrolizumab در آن زمان یک درمان پذیرفته شده با وضعیت ایمنی قوی بود. داروهای دیگر احتمالاً مسیر دشوارتری پیش رو خواهند داشت، که می‌بایست طی شود.»
Edison Liu، متخصص ژنتیک سرطان می‌گوید: «پزشکانی که در جامعه‌ی پزشکی فعالیت می‌کنند، به خصوص آن‌هایی که خارج از مراکز عمده‌ی تحقیقاتی با سرمایه‌گذاری‌های عظیم مشغول به کارند، به سختی قانع می‌شوند.» او رئیس و مدیرعامل آزمایشگاه جکسون، واقع در شهر بار هاربر ایالت مین، است. این آزمایشگاه به پزشکان شاغل در روستاهای مین و کلینیک‌های عمومی کمک می‌کند تا اطلاعات ژنومیک را بهتر درک کرده و آن را برای مراقبت بهتر از بیمار، به کار گیرند. لیو ادامه می‌دهد: «آنها وعده‌های زیادی شنیده‌اند که هیچ وقت واقعی نبوده است.»
نمونه‌ای جدید از نتایج ناسازگار با تبلیغات، شکست داروهای رده‌ی مهار کننده‌ی IDO است که توسط Ben Fidler گزارش شده است. برای این که داروهای ژنومیک محور سرطان، به واقع تأیید شوند، ساختار کارآزمایی‌های بالینی باید تغییر یابد. تغییر این الگو یک مسئولیت عظیم است.
Liu افزود: «فرآیند آزمایش داروهای مشابه علیه جهش‌های مشابه بر روی تعداد زیادی از تومورها، مسلتزم نوع دیگری از کارآزمایی است.»
به این نوع کارآزمایی‌ها، مطالعات سبدی می‌گویند، که به منظور آزمایش داروها بر روی انواع زیادی از سرطانهای با پروفایل‌های ژنتیکی مشترک، طراحی شده است. هر نوع سرطان، بخش یا بازوی مخصوص به خود را در اختیار دارد که معمولاً برای تعداد کمی از بیماران به کار گرفته شده و نتایج آن نسبت به آزمایش‌های تصادفی کنترل شده و سنتی، سریع‌تر بازگردانده میشود.
این قالب جدید برخی پزشکان را آشفته‌خاطر ساخته است. David Hunter از دانشکده‌ی سلامت عمومی چَن، و Ralph D’Agostino از دانشگاه بوستون، در مقاله‌ای با عنوان “بیایید همه‌ی تخم مرغ‌هایمان را در یک سبد نگذاریم” که سال ۲۰۱۵ در ژورنال پزشکی نیو انگلند انتشار یافته بود، آورده‌اند: «به عنوان راهی برای بررسی اثر داروها بر روی طیف وسیعی از سرطانهای مرتبط، مطالعات سبد، گامی مفید هستند که باید سازندگان دارو را به سمت کارآزمایی‌های بزرگ‌تر فاز ۳ با موضع تشریحی مشخص، راهنمایی کنند. نویسندگان گاهی در مورد تأکید بیش از حد بر روی اندازه‌ی کوچک نمونه‌ها در هر بازو نگران هستند و معتقدندکه این تأکید، احتمال ارائه‌ی تفاسیر افراطی را افزایش می‌دهد.»
مقاله‌ی مروری لوکسو یک مورد آزمایشی شگفت‌انگیز است. FDA، بر اساس داده‌های اخذ شده از ۵۵ بیمار با ۱۷ نوع سرطان متفاوت، از جمله سرطان کلیه، مثانه و ریه، داروی لاتروترکتینیب این شرکت را جهت صدور تأییدیه در نظر گرفته است. مقامات لوکسو معتقدند: «لاتروترکتینیب انواع مختلف تومورها را به طور مداوم کوچکتر می‌کند.»
باید در نظر داشت که سرنوشت لوکسو می‌تواند پیامی را به بسیاری از شرکت‌های دیگر بفرستد. شرکت مشاوره‌دهی Trinity Partners به تازگی از ۳۷ مطالعه‌ی سبدی در دست اجرا گزارش داده، که شامل NCI-Match نیستند. فقط دو مورد از این مطالعات در فاز ثبت‌نامی قرار دارند که آن هم متعلق به دو شرکت لوکسو و ایگنیتا است. با این حال، به گزارش ترینیتی، ۹ مورد از این ۳۷ مطالعه‌ی سبدی، ممکن است بتوانند داده‌های کافی را جهت اخذ تأییدیه فراهم نمایند.
مواردی از داده‌های مربوط به مطالعات سبدی وجود دارند که مستقیماً به اخذ تأییدیه منجر شده‌اند. برای مثال، FDA در سال ۲۰۱۷ به داروی شرکت Roche چراغ سبز نشان داد. داروی vemurafinib، با نام تجاری Zelboraf، برای افراد مبتلا به بیماری اردهایم-چستر ساخته شده بود، که نوع نادری از سرطان خون است. ۲۲ مورد بیمار در آزمایش سبدی مربوط به این دارو شرکت کرده بودند و بودجه‌ی مطالعه نیز از جانب شرکت سازنده‌ی دارو، روش، تأمین شده بود. داده‌های حاصل از این مطالعه برای دریافت تأییدیه کافی ارزیابی شدند.
علی‌رغم این موفقیت، بخش دیگر این مطالعه، که نتایج آن در سال ۲۰۱۵ منتشر گردید، با نتایج در هم آمیخته‌ای همراه بود. ومورافینیب یکی از معدود داروهایی بود که در آن زمان، برای درمان نوع خاصی از ملانوم که با جهشی به نام BRAF V600 همراه است، تأییدیه دریافت کرده بود. اما این مطالعه‌ی سبدی، که اثربخشی ومورافینیب را بر روی ۱۷ نوع سرطان آزمایش می‌کرد، نتوانست شواهد کافی را جهت کسب تأییدیه‌ی اثربخشی گسترده‌ی ضد بی‌رَف فراهم کند. این دارو به‌خصوص در زمینه‌ی سرطان کولون، نتایج ناامیدکننده‌ای از خود بر جای گذاشت. ۷ درصد از موارد ابتلا به این بدخیمی با جهش بی‌رف مرتبط بود.
درسی مهم که در این مورد کسب کرده‌ایم آن است مطالعات سبدی می‌توانند نشانه‌های اولیه‌ی پتانسیل اثربخشی دارو را در درمان سرطان‌ها تعیین کنند، که در غیر این صورت اصلاً شناسایی نمی‌شدند. ولی باید به این نکته توجه داشت که اثربخشی یک دارو بر روی یک جهش سرطانی، لزوماً قابل انتقال به دیگر سرطان‌ها نخواهد بود.
سرپرستان این پژوهش، از جمله دیوید هایمن (David Hyman) از مرکز سرطان Memorial Sloan-Kettering در نیویورک، توضیح می‌دهند: «زمینه‌ی بافت‌شناسی یک عامل تعیین‌کننده‌ی مهم در پاسخ سرطانهای ناشی از BRAF V600 جهش یافته است.»
به بیان دیگر، منشاء بافت سرطانی هم‌چنان اهمیت دارد. بیمه‌گران نیز هنوز بر این باورند. ترینیتی گزارش می‌کند: «به احتمال زیاد در کوتاه‌مدت، شرکت‌های بیمه به ارزیابی درمان‌های مبتنی بر داده‌های مختص به محل تومور، به عنوان بخشی از مجموعه‌ی داده‌های بالینی بافت‌اگنوستیک، ادامه خواهند داد.»
زمانی که از اکسپرس اسکریپتس (Express Scripts)، بزرگ‌ترین مذاکره‌گر قیمت دارو در آمریکا، پرسیده شد که حاضر است چه میزان برای پمبرولیزوماب تجویز شده برای یک بیمار دارای بازخوانی بالای MSI پرداخت کند، سخن‌گوی آن، برایان هنری (Brian Henry)، پاسخ داد: «برای داروهایی که بر اساس نوع تومور ساخته شده‌اند، و نه لزوماً نوع خاصی از سرطان، تمرکز اولیه‌ی ما بر روی اثر بخشی بالینی دارو و این که کجا بیشترین ارزش را برای بیمار به همراه دارد، خواهد بود.»
اکسپرس اسکریپتس بر روی تغییر قیمت‌گذاری داروهای ضد سرطان کار می‌کند. مشتریان آن اغلب شامل شرکت‌های بیمه و کارفرمایان بزرگ است. در حقیقت، این شرکت روند قیمت‌گذاری رایج را که در آن اثربخشی دارو هیچ اهمیتی ندارد، به قیمتی که بر اساس اثربخشی ویژهی بافت هر دارو تعیین میشود، تغییر داد.
شرکت هنری، که اکنون یک پیشنهاد خرید ۶۷ میلیاد دلاری از جانب غول بیمه، Cigna، دریافت کرده، اعلام نمود: «اگر یک دارو بقای بیماران مبتلا به سرطان ریه را تا ۶ ماه افزایش دهد، اما برای بیماران مبتلا به سرطان کولون این زمان تنها چند هفته باشد، و یا برعکس؛ ما بر این باوریم که پرداخت‌کنندگان نباید مجبور شوند مبلغ یکسانی پرداخت کنند.»
توسعه‌دهندگانی که مطالعات سبدی ژنومیک‌محور را در دست اجرا دارند، هم‌چنان باید شواهد جمع‌آوری شده را بر اساس نوع سرطان تقسیم‌بندی کنند. اگر لاتروترکتینیب شرکت لوسکو برای درمان هر نوع سرطان مرتبط با ژن پیوندی تأیید شده باشد، آیا بیمه‌کنندگان به طور انتخابی برای سرطان‌هایی که بهترین پاسخ‌ها را نسبت به درمان دارند، مبالغی را پرداخت خواهند کرد؟ یا این که پیش از پرداخت هر گونه مبلغی، داده‌های جمع‌آوری شده از ۵۵ بیماری که هر کدام به یک نوع سرطان مبتلا هستند، و همچنین طراحی نامتعارف آزمایش را مورد ارزیابی قرار داده و شواهد بیشتری را طلب خواهند کرد؟
FDA در سال‌های اخیر نسبت به آزمایش‌های کوچک و نامتعارف آسان‌گیرتر شده و به چندین دارو تأییدیه داده است. در صورتی که مطالعات پس از تأییدیه، نتایج قبلی را تقویت نکنند، تأییدیه سلب خواهد شد. مشکل اصلی این است که تاکنون حتی یک مورد تأییدیه‌ی رسمی هم سلب نشده، حتی زمانی که دارو در اثبات اثربخشی خود بر روی جمعیت‌های بزرگ‌تر شکست می خورد.
این امکان وجود دارد که یک رویکرد ژنومیک‌محور بتواند چندین داروی مناسب دیگر را برای درمان مجموعه‌ای از سرطان‌ها بیابد. بر اساس گزارش ترینیتی، ۳۷ مطالعه‌ی سبدی در حال انجام است که تمامی سرطان‌ها را با ۱۶ نشانگر تحت بررسی قرار داده است. این نشانگرها شامل جهش‌های سرطان‌زای شناخته شده‌ای، نظیر HER2 ،BRCA ،BRAF و EGFR است.
در همین حین، NCI-Match، مادر تمام مطالعات سبدی، ۳۸ بازوی درمانی راه‌اندازی نموده، که هر کدام نماینده‌ی یک ناهنجاری ژنتیک با درمان‌های بالقوهی هدفمند هستند. مجری این مطالعه در سال گذشته مجبور شد برای تکمیل ظرفیت این بازوهای درمانی، دوباره ثبت نام به عمل آورد. هدف این مطالعه اختصاص دادن ۳۵ نفر در هر بازو است. اگر هر یک از داروها علامتی مبنی بر این که دارو اثربخش است، نشان دهد؛ صاحب‌امتیاز دارو می‌تواند با ترتیب دادن یک کارآزمایی بزرگ‌تر، شواهد بیشتری به دست آورد.
فلاهرتی بیان داشت: «احتمالاً موسسه‌ی ملی سرطان می‌تواند خودش یک پژوهش تأییدی را ترتیب دهد. اما برای دریافت نشانه‌های واضح‌تر در NCI-Match، پژوهشگران باید بیماران و داده‌های بیشتری گردآوری نمایند، و این تنها آغاز کار است.» حتی اگر داروی لوکسو برای هر نوع سرطان دارای پیوند TRK تأیید شود، باید برای انواع دیگر تومور نیز تحت نظارت قرار گیرد.
اُدانل تورمی هشدار می‌دهد: «ما نشانگرهای دیگری که به خوبی MSI-h باشند را نیافته‌ایم. اما ساختار مطالعات سبدی، اگر به درستی مورد استفاده قرار گیرند، باید از دشواری‌های این جست‌وجو بکاهند. به این موضوع به عنوان یک مسئله‌ی معماری فکر کنید. به جای احداث یک ساختمان برای یک شرکت، سپس خراب کردن هنگام ورشکست شدن شرکت، و نهایتاً بازهم تکرار این فرآیند پرهزینه، مطالعات سبدی، پژوهش اولیه را انعطاف‌پذیرتر می‌سازند و اگر فرضیه‌ای شکست بخورد، شما می‌توانید یک سوال دیگرمطرح کرده و آن را آزمایش نمایید.»
